Cet exposé nous amène à considérer le retentissement néonatal des dysthyroïdies présentes pendant la grossesse. Il développera dans trois circonstances essentiellement, la maladie de Basedow maternelle, la thyroïdite de Hashimoto maternelle et la carence en iode. Nous traiterons surtout de la première et brièvement des deux dernières.

Maladie de basedow maternelle : les hyperthyroidies du nouveau-né

L'hyperthyroïdie néonatale a surtout été décrite dans le contexte d'une maladie de Basedow maternelle. Il a été estimé qu'environ 0,2 % des femmes enceintes avaient une maladie de Basedow ; seulement 1 % des enfants issus de ces grossesses sont décrits comme ayant une hyperthyroïdie [1].

L'hyperthyroïdie néonatale est donc rare et frappe 1 nouveau-né sur 50 000. Ce chiffre sous-estime très certainement la fréquence réelle de cette maladie, compte tenu de l'existence de formes frustes, probablement non diagnostiquées comme nous le reverrons.

A côté de ces formes transmises par la mère existent des formes d'hyperthyroïdies congénitales familiales qui, à l'inverse de la maladie de Basedow transmise, ne sont pas transitoires [2]. Certaines de ces formes très rares d'hyperthyroïdie néonatale sont expliquées par des anomalies moléculaires du récepteur de l'hormone thyréotrope.
 
 

Physiopathologie, pathogénie

Dans la majorité des cas, la maladie est due à des anticorps d'origine maternelle, transférés de la mère dans le compartiment fœtal, et stimulant la thyroïde du fœtus en se liant au récepteur de l'hormone thyréotrope (TSH). Ces anticorps thyréostimulants (TSI pour "thyroid stimulating immunoglobulins", aussi appelés TSab pour thyroid stimulating antibodies) induisent lors de leur liaison au récepteur la production d'AMP cyclique intracellulaire traduisant la stimulation de l'adenylate cyclase des cellules thyroïdiennes [3].

Cela entraîne une augmentation de sécrétion des hormones thyroïdiennes et en conséquence la thyrotoxicose d'abord in utero, puis dans la période néonatale jusqu'à la disparition de ces anticorps transmis [1, 4, 5].

La glande thyroïde fœtale commence à sécréter des hormones thyroïdiennes vers la 12e semaine de gestation, le récepteur de la TSH commence à répondre à la TSH, et donc aux TSab lors du deuxième trimestre de gestation [1, 6].

La concentration fœtale des immunoglobulines de type G (IgG), en particulier des TSab, est faible vers la 15e semaine de gestation et s'accroît progressivement pour atteindre les taux maternels vers la 30^e semaine de gestation. Comme il existe une corrélation entre les taux élevés d'anticorps transmis et l'apparition de signes d'hyperthyroïdie, on comprend que l'hyperthyroïdie fœtale se développe d'une part pendant la seconde moitié de la grossesse, mais également chez les mères qui ont les taux d'anticorps plus élevés [1, 4, 7].

Des anticorps bloquant la liaison de la TSH à son récepteur peuvent être aussi présents chez la mère (TSH binding inhibiting antibodies : TBIab) ; leur passage transplacentaire a été démontré et la symptomatologie qui en résulte est le produit de l'effet simultané de ces deux types d'anticorps stimulants (TSI) ou inhibiteurs (TBIab) [4, 5].

Dans ces formes d'hyperthyroïdie, la thyrotoxicose disparaît avec la clairance des anticorps maternels et les signes s'amendent dans les 4 premiers mois de vie [4, 5].

Le second type d'hyperthyroïdie néonatale est représenté par une hyperthyroïdie survenant le plus souvent, mais pas toujours, dans un contexte familial de maladie de Basedow et qui serait transmis sur un mode autosomique dominant [2]. Seules quelques familles ont été décrites, soulignant la rareté de ces cas.

Ces formes peuvent persister pendant des années après un début néonatal. Leur pathogénie est mal comprise, Hollingsworth a suggéré la possibilité d'une maladie de Basedow du nouveau-né sur un terrain familial génétiquement prédisposé, mais aucune étude, ni de groupage HLA, ni d'analyse du récepteur de la TSH, n'a été conduite pour étayer cette hypothèse [2].

Les travaux modernes analysant systématiquement les différentes étapes de réception ou de transduction du signal TSH sont en faveur de cette hypothèse. Ainsi, un cas de syndrome de Mac Cune-Albright comportant une dysplasie osseuse, un syndrome de Cushing et une hyperthyroïdie néonatale a-t-il été rapporté à la naissance [8]. Des anomalies du récepteur de la TSH entraînant une hyperthyroïdie néonatale ont été décrites [9a et 9b]. Le récepteur de la TSH comprend un domaine extracellulaire de liaison de l'hormone, un domaine transmembranaire et un domaine intra-cellulaire. Le domaine transmembranaire est complexe et a les caractéristiques des récepteurs dits à 7 domaines transmembranaires, puisqu'il existe 7 domaines traversant la membrane plasmique des cellules épithéliales thyroïdiennes reliés alternativement par des boucles intra- et extra-cellulaires [3].

Ce récepteur est couplé à son effecteur intra-cellulaire, l'adenylate cyclase, par le biais de protéine G [10]. Une mutation de novo (donc absente de l'ADN des parents) entraîne, dans le cas que nous avons étudié, comme dans le cas publié, un changement d'acide aminé dans la séquence protéique du récepteur de la TSH lié au changement de la séquence en base sur un des deux allèles du gène codant pour le récepteur de la TSH.

Des récepteurs de la TSH portant ce changement d'acide aminé qui se situe dans les deux cas dans le domaine transmembranaire sont constitutionnellement actifs, en l'absence de stimulation par la TSH. Cela est démontré par l'augmentation de la production d'AMPc dans des cellules transfectées avec le récepteur où la mutation a été reproduite in vitro [9a et 9b]. L'hyperthyroïdie est ici liée à la sécrétion accrue d'hormones thyroïdiennes, conséquence de la mutation dans le récepteur de la TSH. Cette hyperthyroïdie est congénitale, permanente, non familiale et génétiquement déterminée. Bien entendu, il n'y a pas d'anticorps stimulant ni dans le sang maternel ni dans le sang fœtal.

Etude clinique et biologique de nos patients

Nous avons pu observer en 5 ans 10 cas de nouveau-nés hyperthyroïdiens. Dans notre série, 9 fois sur 10, il s'agit d'une mère atteinte (7/9) ou développant (2/9) une maladie de Basedow pendant la grossesse. Trois fois sur 9, aucun traitement n'est administré à la mère.

Le traitement de l'hyperthyroïdie maternelle s'effectue plus souvent par propylthiouracil (PTU) (4/6) que par Néo-Mercazole (NMZ) (2/6). Quatre fois sur 8, une tachycardie fœtale est observée. Une diminution des mouvements actifs du fœtus, un hydramnios, sont notés une fois chacun. Les nouveau-nés des mères qui n'ont reçu aucun traitement pendant la grossesse naissent souvent prématurément (3/4) alors que dans le cas d'un traitement maternel, aucun nouveau-né n'est prématuré. Sept fois sur 10, les poids de naissance sont inférieurs au 50^e percentile, mais il n'existe une véritable hypotrophie fœtale que dans le cas d'une grossesse gémellaire.

Dans 6 cas sur 10, les signes cliniques ne sont notés ou n'apparaissent qu'entre 6 et 17 jours de vie, tandis qu'ils sont présents dès la naissance dans 3 cas sur 10. Enfin, dans un cas, les signes cliniques sont retardés, mais l'hyperthyroïdie biologique est présente dès le 3^e jour. Les signes présents chez les nouveau-nés sont divers : l'hyperexcitabilité est souvent notée, la mauvaise prise pondérale et la présence d'un goitre sont fréquents (tableau I).
 

Un enfant a eu une insuffisance cardiaque en période néonatale immédiate ayant nécessité son traitement propre par diurétique. Les paramètres thyroïdiens sont décrits sur la figure 1. On peut voir que dans tous les cas le dosage de la T4 et de la T3 libre sont clairement des éléments essentiels du diagnostic permettant d'affirmer l'hypothèse soutenue par la présentation clinique. L'élévation de ces 2 paramètres est franche, parfois massive, et on peut observer que déjà dans le sang du cordon on peut faire le diagnostic devant l'élévation de la T4 et de la T3.
 

Fig. 1 : Paramètres thyroïdiens lors du diagnostic dans 9 cas d'hyperthyroïdie néonatale. Pour 2 enfants, les dosages effectués sur le sang du cordon, rétrospectivement, confirment l'hyperthyroïdie in utero.

Les modalités du traitement ont été variables dans cette série, utilisant soit le propylthiouracil soit le Néo-Mercazole. Il n'y a pas eu de traitement antithyroïdien chez 2 enfants atteints de formes bénignes transitoires et, malheureusement, pas de traitement non plus dans une forme sévère vue à 2 ans avec une craniosténose modérée et dont l'histoire néonatale a été reconstituée de manière rétrospective. Le traitement par antithyroïdien de synthèse (PTU ou NMZ) a été donné pour une durée de 4 jours à 75 jours (mis à part un cas où ce traitement reste nécessaire à 9 mois de vie). L'iode et les bêtabloquants n'ont été utilisés que dans certains cas. Nous reverrons notre attitude thérapeutique actuelle au chapitre traitement.

Le développement psychomoteur des enfants de notre série apparaît actuellement satisfaisant. Trois enfants ont présenté une craniosténose débutante mais n'ont pas eu à être opérés. Néanmoins, une évaluation quantitative plus précise du développement à distance apparaît nécessaire avant de se prononcer sur l'absence de séquelles neurologiques.

Discussion

®Hyperthyroïdie pendant la vie fœtale
Le problème essentiel est d'en faire le diagnostic. La présence d'une tachycardie fœtale peut alerter, mais elle manque parfois ou est mal interprétée. La présence d'un goitre, détecté à l'échographie, peut attirer l'attention, mais sa mise en évidence et sa mesure restent délicates. L'échographie permet aussi de repérer une avance d'âge osseux du fœtus, en montrant la présence de points d'ossification normalement absents à ce terme et conséquence de l'avance de maturation osseuse induite par les hormones thyroïdiennes sur le squelette fœtal. Une hypotrophie fœtale peut aussi traduire une hyperthyroïdie in utero, mais elle n'est pas constante. Les formes les plus sévères peuvent conduire à la mort in utero, cela pourrait être le cas chez 20 % des patients. De plus, l'hyperthyroïdie maternelle non contrôlée pourrait entraîner un nombre accru de malformations chez le fœtus [11].

Le dosage des TSab chez toutes les mères ayant un antécédent de maladie de Basedow mais aussi d'autres maladies thyroïdiennes auto-immunes devraient permettre d'identifier un groupe de fœtus et de nouveau-nés à plus fort risque de développer une hyperthyroïdie ; en effet, il existe une relation positive entre taux élevés de TSab et importance des signes d'hyperthyroïdie chez l'enfant [5, 7]. Ce dosage pourrait être fait en début de grossesse et vers la 20/25e semaine chez les mères présentant ou ayant présenté une maladie thyroïdienne auto-immune.

De plus, si certaines mères sont guéries de leur hyperthyroïdie, parfois même depuis 10 ans, elles peuvent être encore productrices d'anticorps potentiellement responsables de thyrotoxicose fœtale et/ou néonatale [12]. C'est le cas de deux de nos patients, un frère et une sœur, dont la mère avait eu une thyroïdectomie 10 années auparavant. Le fait qu'elle avait une hypothyroïdie traitée n'avait pas incité son gynécologue à évoquer la possibilité d'hyperthyroïdie fœtale. Ainsi, les mères porteuses de ces anticorps devraient faire l'objet d'une surveillance attentive par des équipes obstétricales capables de réaliser une surveillance précise du fœtus.

®Hyperthyroïdie post-natale
La prématurité est fréquente ainsi que l'hypotrophie à la naissance. La maladie touche également les filles ou les garçons [2]. Les signes d'hyperthyroïdie apparaissent ou sont remarqués avec quelques jours de retard le plus souvent. Cela est attribué aux ATS donnés à la mère qui passant dans le compartiment fœtal permettent de contrôler l'hyperthyroïdie fœtale. Dès que ces ATS disparaissent (quelques jours) la thyroïde du nouveau-né n'est plus bloquée et les anticorps stimulants provoquent une augmentation de la production des hormones thyroïdiennes responsable du syndrome d'hyperthyroïdie néonatale.

Une autre hypothèse a été avancée par différents auteurs, celle de la présence des TBIab chez le nouveau-né qui retarde l'action des TSab. Il faut néanmoins faire une observation importante : l'administration d'ATS (et leur disparition dans le sang du nouveau-né), si elle est responsable de l'apparition retardée des signes d'hyperthyroïdie est aussi le moyen du contrôle (plus ou moins efficace) de l'hyperthyroïdie fœtale. C'est un fait dont nous reparlerons au chapitre traitement et qui est un élément important de la prise en charge de mères atteintes d'hyperthyroïdie d'origine immune.

Une grande variabilité de l'importance des signes est notée et il est probable que des nouveau-nés issus de mères ayant présenté une hyperthyroïdie auto-immune aient des hyperthyroïdies fugaces qui passent inaperçues [5]. Des manifestations générales peuvent être présentes : nouveau-né hyperexcitable, présentant une grande voracité mais une prise pondérale imparfaite, parfois des vomissements et une diarrhée, état subfébrile avec sueurs et érythème [5]. Des signes respiratoires tels que tachypnée peuvent parfois s'intégrer dans un tableau d'insuffisance cardiaque, ou simplement s'associer à une hypertension artérielle pulmonaire documentée par l'échographie cardiaque [5]. La tachycardie sinusale est fréquente, associée parfois à des troubles du rythme cardiaque, rarement à une hypertension artérielle [5, 13].

L'insuffisance cardiaque représente un des risques majeurs chez ces nouveau-nés. Elle fait courir au nouveau-né un risque vital et sa reconnaissance et son traitement précoce conditionnent le pronostic immédiat. Des manifestations viscérales à type d'hépatomégalie, de splénomégalie, de polyadénopathies doivent faire éliminer une fœtopathie ou une infection néonatale avant d'être attribuées à la thyrotoxicose [5]. De même, un ictère, une cholestase, une thrombopénie peuvent être présents et la conséquence de l'hyperthyroïdie en soi, comme en témoigne notre observation d'hyperthyroïdie liée à une mutation du récepteur de la TSH, qui constitue un modèle de thyrotoxicose sans anomalie immune, et sans infection virale ou bactérienne retrouvée [14, 15, 5]. Les anomalies du bilan hépatique peuvent donc se voir en l'absence d'insuffisance cardiaque. Une gynécomastie a été observée dans deux de nos observations personnelles.

Le goitre serait présent dans environ 50 % des cas de maladie de Basedow transmise et dans les deux cas de mutation du récepteur de la TSH [2, 9a et 9b]. Il est très rarement à l'origine de troubles compressifs de l'axe aéro-digestif. Sa taille est mesurée par échographie.

L'éclat du regard, la rétraction palpébrale sont liés à la thyrotoxicose, tandis que l'exophtalmie semble liée au processus auto-immun et signe la maladie de Basedow [16].

Une avance de maturation osseuse, souvent présente, traduit l'action des hormones thyroïdiennes in utero sur l'os et fournit un argument diagnostique complémentaire [17]. Cela peut aussi se traduire par l'apparition précoce ou retardée d'une craniosténose dont il est difficile d'estimer la fréquence [18].

Le diagnostic repose sur les dosages de T3, T4 et TSH qui, même s'ils sont normaux dans le sang du cordon, devront être refaits trois à dix jours plus tard, compte tenu de la possibilité de l'apparition retardée de l'augmentation des hormones thyroïdiennes. Le taux de TSH dans le sang du cordon pourrait être prédictif de la survenue de la thyrotoxicose [19]. Dans notre expérience et sur les 3 cas où cela a été possible, on a vu que les taux de T4 et T3 libre étaient très élevés.

®Evolution, séquelles
Trois risques principaux sont présents lors des hyperthyroïdies fœtales et néonatales. L'hyperthyroïdie fœtale est une maladie sévère, puisque l'on estime à 20 % le nombre de décès in utero liés à l'insuffisance cardiaque ; de plus, hypotrophie et prématurité sont souvent des conséquences de cette pathologie, avec leurs risques propres. Des possibilités de dépistage et de traitement in utero sont possibles [20]. Des séquelles à type de craniosténose précoce et d'anomalies du développement psychomoteur ont été signalées, allant d'anomalies discrètes de l'apprentissage au retard psychomoteur sévère [18, 21]. Ces anomalies semblent plus fréquentes chez les nouveau-nés ayant fait une hyperthyroïdie plus sévère et qui ont une craniosténose [18]. L'effet d'un excès d'hormones thyroïdiennes sur le développement cérébral, en particulier in utero, reste mal apprécié. Une hyperactivité en plus des anomalies du développement psychomoteur a été signalée chez les enfants présentant les formes persistantes d'hyperthyroïdie [2].

Traitement

Approche fœtale

Il faut faire remarquer que le traitement du fœtus hyperthyroïdien est possible et requiert l'administration d'antithyroïdiens de synthèse (ATS) à la mère, en particulier de propylthiouracil (PTU) qui, passant la barrière placentaire, s'oppose à l'hypersécrétion de la thyroïde fœtale. L'équilibre n'est pas toujours obtenu et ne met pas le nouveau-né à l'abri d'une thyrotoxicose, mais le pronostic des nouveau-nés traités in utero est meilleur que si aucun traitement n'est administré pendant la grossesse [20, 22]. Pour certains, le traitement ATS pourrait avoir des effets nocifs in utero, induisant une hypothyroïdie fœtale. En fait, aux doses utilisées, si l'on observe une élévation modérée de la TSH dans le sang du cordon, une vraie hypothyroïdie est rarement observée. Dans ce cas, elle est purement biologique et disparaît en quelques jours [23].

Le nouveau-né hyperthyroïdien

Notre schéma thérapeutique comprend le carbimazole (NéoMercazole) à la dose de 1 mg/kg/j ou le PTU à la dose de 5 à 10 mg/kg/j en trois prises par jour. Rarement et seulement dans des formes sévères, de l'iode peut être administré pour bloquer très rapidement la protéolyse de la thyroglobuline -celui-ci est donné sous forme de Lugol (1 goutte à 8 mg d'iode toutes les 8 heures), en règle pour une courte durée, par exemple une semaine comme dans ce cas [4, 1]. Les bêtabloquants (Avlocardyl 2 mg/kg/j en trois prises) sont associés en cas de tachycardie. L'insuffisance cardiaque peut nécessiter son traitement propre, le plus souvent diurétique dans les formes modérées.

La durée moyenne de l'hyperthyroïdie est de 2 à 3 mois, aussi le traitement par ATS devrait être en général maintenu pour cette durée. Les taux d'hormones thyroïdiennes sont déterminés environ 1 à 2 fois par semaine jusqu'à leur normalisation, puis 2 à 4 fois par mois. Il nous paraît plus logique de rajouter de la L-Thyroxine aux ATS en cas d'hypothyroïdie induite, jusqu'à l'arrêt de ceux-ci (fig. 2, illustrant un de nos cas). En effet, l'arrêt prématuré des ATS peut entraîner une récidive de l'hyperthyroïdie si les TSab sont encore présents. Aussi nous paraît-il utile de rechercher la présence de TSab toutes les semaines et de n'envisager l'arrêt des ATS qu'à leur disparition [4, 5].

Les mères qui prennent de petites doses d'ATS, carbimazole 5 à 15 mg par jour, ou PTU 125 à 300 mg par jour, peuvent être autorisées à allaiter si elles y tiennent fermement, car les ATS n'altèrent pas la fonction thyroïdienne du nouveau-né ; le PTU est alors la molécule de choix, compte tenu de sa concentration très faible dans le lait [24].

Cependant, dans la plupart des cas, l'allaitement n'est pas indiqué, en particulier parce qu'il existe un risque de récidive de la maladie de Basedow 4 à 6 semaines après l'accouchement qui oblige alors à une augmentation des doses d'anti-thyroïdiens de synthèse et met alors fin a celui-ci.
 

Fig. 2 : Evolution des paramètres biologiques au cours des quatre premiers mois de vie dans une forme typique d'hyperthyroïdie néonatale transitoire.

Dépistage chez la femme enceinte

La détermination des anticorps anti-récepteurs de la TSH en début de grossesse (en pratique l'utilisation de la technique TRAK est suffisante) permet de repérer les femmes à risque de transmettre une hyperthyroïdie fœtale. Cette détermination est certainement utile, en particulier chez les femmes thyroïdectomisées, euthyroïdiennes, voire hypothyroïdiennes qui peuvent être porteuses de tels anticorps et induire des hyperthyroïdies fœtales parfois sévères car peu suspectées dans ce contexte [25].

A cet égard, on peut remarquer que les recommandations actuelles de l'European Thyroid Association (E.T.A.) sont basées essentiellement sur le risque d'hyperthyroïdie néonatale et prennent peu en compte les risques fœtaux existants [26].

L'évaluation systématique de ces grossesses dans le cadre d'un protocole d'investigation clinique permettra dans l'avenir de préciser les recommandations de suivi des grossesses de femmes ayant ou ayant eu une hyperthyroïdie immune.

La détermination des anticorps anti-récepteurs de la TSH en fin de grossesse (en particulier dans le sang du cordon) permet de dépister les nouveau-nés issus de ces grossesses à risque de développer une hyperthyroïdie néonatale [27].
 
 

Conclusion

Les hyperthyroïdies du fœtus et du nouveau-né représentent un cadre diagnostique hétérogène, le plus souvent maladie de Basedow transmise. Ce sont des affections sévères qui nécessitent un traitement précoce, voire un traitement in utero, du fait de leur retentissement potentiel sur la fonction cardiaque et sur le développement psychomoteur. Cette pathologie doit être systématiquement recherchée lors de toute grossesse d'une mère porteuse d'une pathologie immune thyroïdienne.

Nous remercions les équipes des professeurs Blot et Aujard, Hôpital Robert Debré, pour nous avoir confié leurs patients, et spécialement le Dr D Luton pour sa coopération active dans ce domaine.